Obesidad y cáncer: la gasolina que alimenta la llama

Font-Burgada, J., Sun, B., & Karin, M. (2016). Obesity and cancer: the oil that feeds the flame. Cell metabolism, 23(1), 48-62.

En la última década, el cáncer se había sumado a la lista de enfermedades debilitantes crónicas cuyo riesgo aumenta sustancialmente por la hipernutrición. En este artículo, discuten los avances recientes en la comprensión de cómo la obesidad aumenta el riesgo de cáncer y proponen una hipótesis unificadora según la cual el principal mecanismo promotor de tumores desencadenado por la hipernutrición es la inflamación que tiene lugar en determinados órganos, incluidos el hígado, el páncreas y el tracto gastrointestinal. Los mecanismos por los cuales un aumento excesivo de grasa, alimenta esta llama inflamatoria promotora de tumores son diversos y específicos de tejido.

El cáncer es una enfermedad compleja con factores genéticos, ambientales, clínicos y de estilo de vida, todos los cuales contribuyen al inicio del tumor y la progresión maligna. En las últimas dos décadas se ha acumulado evidencia epidemiológica que vincula la obesidad y la hipernutrición con una incidencia elevada de cáncer y un mayor riesgo de muerte relacionada con el cáncer, lo que ha llevado a la comprensión de que el 14% y el 20% de todas las muertes por cáncer en hombres y mujeres, respectivamente, se deben a sobrepeso y obesidad. A pesar del enorme impacto, los mecanismos moleculares que explican esta asociación siguen siendo poco conocidos y su investigación se inició recientemente.

El almacenamiento de energía es clave para la homeostasis fisiológica y esencial para mantener la salud y el potencial reproductivo, contribuyendo así a la principal fuerza impulsora de la evolución: la supervivencia de la especie. Sin embargo, en las últimas décadas, los seres humanos han aumentado constantemente su  ingesta calórica con una caída concomitante en el gasto energético debido a un estilo de vida más sedentario. El resultado de esta ganancia neta en el aporte calórico y el acceso a un suministro constante de alimentos ricos en energía es un desequilibrio metabólico acompañado de hipertrofia e hiperplasia de tejido adiposo y la consecuente obesidad, asociada con la deposición de grasa fuera de los depósitos de almacenamiento de lípidos convencionales . El impacto fisiopatológico de la obesidad es mucho más importante que el aspecto visual, el cual alimenta una sociedad de culto al cuerpo, pero que no tiene en cuenta la biología.

Hace más de una década se detectó una asociación significativa entre la obesidad y el cáncer en varios sitios y se estimó que el riesgo general de muerte por cáncer es de 1,5 a 1,6 veces mayor en hombres y mujeres, respectivamente, con un IMC superior a 40 kg / m 2 mayor. En ciertos sitios, como el páncreas y el hígado en hombres con obesidad, el riesgo de desarrollar un cáncer mortal se eleva hasta 2,6 y 4,5 veces, respectivamente, mientras que las mujeres con obesidad presentan un aumento de 4,8 y 5,3 veces en el riesgo de muerte debido a al cáncer de riñón e intestinal, respectivamente.

El exceso de peso descontrolado desencadena varias alteraciones sistémicas y metabólicas que pueden influir en la carcinogénesis y la tumorigénesis. Por otro lado, la obesidad no influye en el riesgo de cáncer en la misma medida en diferentes órganos, y los mecanismos promotores de tumores evocados por la obesidad no solo son específicos del tejido, sino también específicos del género.

Consecuencias sistémicas de la obesidad que promueven la tumorigénesis

 Inflamación sistémica

El tejido adiposo de una persona con obesidad crónificada exhibe cambios importantes en la producción de hormonas, adipocinas y citocinas, así como una infiltración inmune alterada.

Aunque numerosos tipos de células inmunes están presentes en los depósitos de grasa, los macrófagos son especialmente comunes y sus propiedades se ven alteradas por la obesidad. Los macrófagos del tejido adiposo (ATM) en depósitos de grasa saludables están sesgados hacia el fenotipo antiinflamatorio M2, pero durante la obesidad, los macrófagos M1 proinflamatorios se vuelven más abundantes. La ATM proinflamatoria produce citocinas promotoras de tumores, que incluyen TNF, IL-6 e IL-1β, así como quimioatrayentes de monocitos como MCP-1, CCL-2 y MIF. Los niveles elevados de IL-6 y TNF séricos se encuentran típicamente en pacientes con obesidad. Esto también lo hemos podido comprobar en la enfermedad por COVID19

La activación inicial de estas vías parece depender de los patrones moleculares asociados al daño secretados por los adipocitos estresados ​​y moribundos y de los cambios en la fluidez de la membrana causados ​​por la captación e incorporación de ácidos grasos saturados. La señalización de TNF en las células cancerosas mejora la supervivencia y la proliferación a través de la activación de NF-κB y JNK. También puede potenciar el daño del ADN, aumentando así la carga mutacional e induce la transición epitelial a mesenquimatosa (EMT), que proporciona otra ruta para estimular la malignidad y el comportamiento metastásico.

Otras citocinas promotoras de tumores cuya expresión se observó elevada durante la obesidad incluyen IL-8, IL-10, IL-12, IL-17 , IL-18 , IL-22 e interferón (IFN) -γ. Es importante destacar que las células Treg antiinflamatorias protectoras que se encuentran específicamente en depósitos de grasa abdominal se pierden en la obesidad, lo que agrava aún más el estado proinflamatorio asociado con un IMC elevado

 Adipocinas

Las adipocinas son hormonas y citocinas que son producidas por los adipocitos y ejercen diversos e importantes efectos sobre el metabolismo, la angiogénesis y la proliferación celular. La mayoría de los datos experimentales apuntan a la adiponectina como un inhibidor de la tumorigénesis debido a su capacidad para activar AMPK e inhibir mTORC1 y otras moléculas de señalización protumorigénicas. La adiponectina mejora sensibilidad a la insulina activando AMPK y reduciendo la inflamación, sin embargo, en personas con un exceso de peso o problemas metabólicos estos valores disminuyen, y se ha comprobado como ante una pérdida de peso aumenta las cantidades de adiponectina circulante.

Por otro lado, tenemos la leptina.  Una adipocina que se estudió principalmente por sus funciones reguladoras del apetito que ejerce en el hipotálamo. Los individuos con obesidad producen mayores cantidades de leptina debido a su mayor volumen de tejido adiposo, pero esto puede resultar en una resistencia central (hipotalámica) a la leptina.  El principal efecto pro-tumorigénico de la leptina se atribuye a su actividad similar al factor de crecimiento en células endoteliales , lo que resulta en una mayor angiogénesis. . Al igual que la IL-6, la leptina activa STAT3, lo que proporciona otra explicación de su actividad pro-tumorigénica. Otras moléculas consideradas adipocinas con posible contribución al cáncer son quemelina, apellina, PAI-1 , FGF-21 , omentina y lipocalina 

Resistencia a la insulina e hiperglucemia

La obesidad está asociada con el síndrome metabólico, que incluye resistencia a la insulina (RI), DM2, aterosclerosis e hipertensión arterial. Por el contrario, la pérdida de peso mejora notablemente la sensibilidad a la insulina y reduce la producción de insulina. La IR es una condición fisiológica definida por las células diana que son resistentes a la acción de la insulina cuando se encuentran con insulina dentro del rango de concentración normal. Las células del músculo resistentes a la insulina están comprometidas en la captación y el metabolismo de glucosa , lo que resulta en hiperglucemias, que expone a otras células, incluidas las células malignas, a concentraciones de glucosa superiores a las normales. La obesidad desencadena la RI por diversos mecanismos, pero actúa principalmente a través de niveles elevados de ácidos grasos no esterificados (NEFA), también llamados ácidos grasos libres (FFA), que surgen de los adipocitos.

No todos los depósitos de grasa tienen la misma influencia en la RI; La grasa intraabdominal tiene una mayor actividad lipolítica en comparación con la grasa periférica y su proximidad al hígado puede explicar el aumento más fuerte de la RI hepática en personas con obesidad. El TNF y la IL-6 aumentan la actividad lipolítica de los adipocitos y, por lo tanto, aumentan las concentraciones de NEFA de forma concomitante con la reducción de la señalización del receptor de insulina 

Por lo tanto, dos importantes efectos promotores de tumores se derivan de la RI inducida por la obesidad y dos efectos clave, la hiperinsulinemia e hiperglucemia. Las altas concentraciones de insulina, glucosa y NEFA son fuertes promotores de la supervivencia, el crecimiento y la proliferación celular y ejercen efectos similares sobre los progenitores de tumores. Las concentraciones elevadas de glucosa favorecen el metabolismo de las células cancerosas glicolíticas, caracterizado por un mayor consumo de glucosa. La hiperglucemia también da como resultado la activación de HIF1α, que aumenta la supervivencia de las células cancerosas en condiciones hipóxicas y mejora aún más la expresión de enzimas glucolíticas

 Disbiosis

El consumo de alimentos con alto contenido de grasa y bajo contenido de fibra puede provocar cambios particulares en la microflora que habita el tracto digestivo humano que conducen a una disminución de la diversidad de microbiomas y disbiosis. Durante la obesidad, la composición de la microbiota intestinal y las propiedades del epitelio intestinal se alteran, lo que resulta en una disminución de la función de barrera. La obesidad también puede causar una sobrerrepresentación de especies bacterianas que producen metabolitos procarcinogénicos

La disbiosis también altera la barrera epitelial intestinal, haciéndola más permeable a los productos microbianos que traspasan la mucosa y activan las células inmunes en la lámina propia , además de llegar al hígado a través de la circulación portal , todo lo cual mejora la inflamación sistémica y contribuye a la producción de citocinas proinflamatorias, como TNF e IL-6, y a IR

Desregulación inmunológica

La obesidad se ha relacionado con una respuesta inmunitaria deteriorada que actúa como un factor de riesgo para diferentes infecciones y la incapacidad de montar una inmunidad protectora tras la vacunación. Las personas con obesidad tienen menos linfocitos T CD8 + citotóxicos y un número reducido de linfocitos NK con menor actividad citotóxica.

Los posibles mecanismos que impulsan estas alteraciones inmunes podrían ser los efectos sistémicos antes mencionados. De hecho, mayores cantidades circulantes de citocinas proinflamatorias pueden alterar profundamente las respuestas inmunitarias adaptativas, aunque los mecanismos exactos aún no se han esclarecido. La leptina también puede ser un mediador importante de la desregulación inmunitaria, ya que las células inmunitarias expresan su receptor. Por otro lado, las concentraciones elevadas de insulina o glucosa pueden alterar este perfil y provocar una respuesta inmunitaria defectuosa. La consecuencia directa del deterioro de la inmunidad adaptativa en sujetos con obesidad con neoplasia es un mayor crecimiento tumoral debido a la ausencia de una inmunovigilancia eficaz que puede retardar el crecimiento de pequeños tumores tempranos.

Para terminar y concluir, hay que tener en cuenta estos factores y alguno más complejo si cabe como la genética o la epigenética, para entender todos estos procesos que nos pueden desencadenar problemas en el futuro.  Cuidar nuestra composición corporal, nuestra herramienta más potente para regular y equilibrar todos estos sistemas (el ejercicio) es fundamental para manejar y prevenir la aparición del cáncer.

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